公元前154年（汉景帝三年），吴王刘濞联合楚王刘戊、胶西王刘卬等七国发动叛乱，史称“七国之乱”。他们打出“诛晁错、清君侧”的旗号，企图分裂和割据西汉王朝。

景帝任命周亚夫为太尉，领兵平叛。此时的叛乱军正在猛攻梁国，但周亚夫并不想直接救援梁国。他向景帝提出了自己的战略计划：“楚军素来剽悍，战斗力很强，如果正面决战，难以取胜。我打算先暂时放弃梁国，从背后断其粮道，然后伺机再击溃叛军。”景帝同意了周亚夫的计划。

于是，周亚夫绕道进军。到了灞上时，遇到一位名叫赵涉的士人。赵涉建议周亚夫再往右绕道进军，以免半路受到叛军的袭击。周亚夫听从了赵涉的建议，走蓝田、出武关，迅速到达了雒阳，并抓获了伏兵。

梁国被叛军轮番急攻，梁王多次向周亚夫求援，但周亚夫始终按兵不动。他暗中派军截断了叛军的粮道，还派兵劫去叛军的粮食。叛军因为缺粮，最后只好退却。周亚夫趁机派精兵追击，取得胜利。叛军首领刘濞的人头也被越国人割下送来。这次叛乱经三个月就很快平定了。

七国之乱的平定，维护了西汉王朝的统一，加强了中央集权。然而，梁王却因为周亚夫没有及时救援而与他结下了仇。

四、丞相生涯与悲剧结局

公元前152年（汉景帝五年），丞相陶青有病退职，景帝任命周亚夫为丞相。起初，景帝对周亚夫非常器重。然而，有一次景帝要废掉栗太子刘荣时，周亚夫却坚决反对。这导致景帝开始疏远他。此外，与周亚夫有仇的梁王每次到京城来都在窦太后面前说他的坏话，对他也很不利。

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窦太后出于对梁王的嬖爱以及周亚夫在吴楚七国中对梁国的置之不理，对他早已愤懑难忍。于是，她企图激起汉景帝与周亚夫之间的矛盾。有两件事导致了周亚夫的悲剧。

一件是皇后的兄长封侯的事。窦太后想让景帝封皇后的哥哥王信为侯，但周亚夫反对说：“刘邦说过，不姓刘的不能封王，没有功劳的不能封侯。如果封王信为侯，就是违背了先祖的誓约。”景帝听了无话可说。

另一件是匈奴将军封侯的事。匈奴将军唯许卢等五人归顺汉朝，景帝想封他们为侯以鼓励其他匈奴人也归顺汉朝。但周亚夫又反对说：“如果把这些背叛自己国家的人封侯，那以后我们如何处罚那些不守节的大臣呢？”景帝听了很不高兴地说：“丞相的话迂腐不可用！”然后将那五人都封了侯。周亚夫失落地托病辞职，景帝批准了他的请求。